• Robert Downey Jr. vai Tony Stark / Người Sắt:
  Tony Stark vừa là một nhà tư bản công nghiệp, nhà phát minh đại tài và tay chơi cừ khôi, vừa giữ vai trò CEO của tập đoàn Stark Industries vừa đảm nhiệm vị trí giám đốc sản xuất vũ khí cho quân đội Hoa Kỳ. Đạo diễn Jon Favreau cho rằng quá khứ của Downey khiến anh trở thành lựa chọn thích hợp nhất cho vai diễn này,[5] và nam diễn viên có thể biến Stark thành một "tên khốn đáng yêu", nhưng đồng thời vẫn cho khán giả thấy được một chuyến phiêu lưu tràn đầy cảm xúc.[6] Favreau bị Downey cuốn hút nhờ diễn xuất của anh trong Kiss Kiss Bang Bang, và Downey cũng thường xuyên thảo luận với đạo diễn của bộ phim đó là Shane Black về kịch bản và các đoạn thoại trong Người Sắt.[7] Downey còn có một văn phòng đặt ngay cạnh Favreau trong giai đoạn tiền kỳ, cho phép anh tham gia nhiều hơn vào công tác viết kịch bản,[8] đặc biệt trong việc bổ sung các yếu tố gây cười vào trong bộ phim.[9] Downey giải thích, "Điều quan trọng với tôi là cố gắng để không biến đổi nhân vật quá nhiều đến mức người ta không còn nhận ra anh ấy. Khi một kẻ khờ không còn khờ nữa, mong là họ vẫn giữ được khiếu hài hước của mình."[10] Nhằm chuẩn bị cho vai diễn, Downey đã dành năm ngày mỗi tuần để tập tăng cơ và luyện võ thuật để có được cơ thể mong muốn, điều này rất có ích đối với anh bởi vì "thật khó để tinh thần của bạn không bị đi xuống [...] sau khoảng vài giờ trong bộ đồ đó."[11]

• Terrence Howard vai Trung tá James "Rhodey" Rhodes:
  James Rhodes là người bạn thân của Stark, đồng thời cũng là người liên lạc giữa Stark Industries và bộ quân dụng của Không quân Hoa Kỳ, vốn chuyên về phát triển vũ khí. Favreau tuyển Howard vì ông thấy anh có thể đóng War Machine trong phần phim tiếp nối.[12] Howard đã chuẩn bị cho vai diễn bằng việc ghé thăm Căn cứ Không quân Nellis vào ngày 16 tháng 3 năm 2007. Tại đây anh tham gia ăn uống cùng các phi công và quan sát những chiếc trực thăng cứu hộ HH-60 Pave Hawk và F-22 Raptor.[13] Trong khi nhân vật Rhodes trong nguyên tác truyện tranh trở nên gian giảo hơn sau khi gặp Stark, thì khuôn mẫu nhân vật cũ của anh đóng cặp khá ăn ý với Stark, và anh không chắc rằng liệu những hành động của Stark có chấp nhận được hay không. "Rhodes hoàn toàn chán ghét lối sống của Tony, nhưng ở một khía cạnh nào đó anh ta nhận ra rằng, biết đâu lại còn một con đường khác". Howard cho biết, "Liệu lối sống của ai mới là đúng; đó là lối sống quân sự khắt khe, hay lối sống của một kẻ tự do?".[11] Howard và cha anh đều là người hâm mộ Người Sắt, một phần vì Rhodes là một trong số ít những siêu anh hùng da màu khi anh còn bé.[14] Anh cũng là người hâm mộ của Downey kể từ khi xem anh trong phim Weird Science.[15]

• Jeff Bridges vai Obadiah Stane:
  Stane là phó giám đốc, nhà cố vấn và bạn của Stark. Ông là kẻ đã phản bội anh để chiếm lấy vị trí tiếp quản công ty, và nghiên cứu lắp ráp một bộ giáp siêu năng lực khổng lồ để chống lại Stark. Bridges đọc truyện tranh từ khi còn bé và rất ưa thích cách tiếp cận hiện đại và thực tế của Favreau. Ông đã thực hiện điều mà mình muốn làm từ lâu, đó là cạo trọc đầu và nuôi râu để phục vụ cho vai diễn. Bridges còn tra google về Sách Obadiah, và ngạc nhiên khi biết rằng sự báo thù — điều mà Stane đại diện — lại là chủ đề chính trong cuốn kinh thánh đó.[16] Nhiều cảnh của Stane bị cắt để tập trung nhiều hơn vào Stark, nhưng các nhà biên kịch thấy diễn xuất của Bridges thể hiện rõ tính ứng dụng của phương châm "càng tối giản càng tốt".[17]

• Shaun Toub vai Yinsen:
  Yinsen là người bạn tù của Stark trong ngục giam. Anh là người đã cấy một chiếc nam châm điện vào lồng ngực của Stark để "ngăn mảnh đạn vỡ làm Stark bị thương không chạm đến tim và giết chết anh"; Yinsen còn giúp Stark xây dựng bộ áo Người Sắt đầu tiên.[18][19]

• Gwyneth Paltrow vai Virginia "Pepper" Potts:
  Potts là trợ lý riêng và đồng thời cũng là người yêu của Stark. Paltrow đã yêu cầu Marvel gửi bất kì tập truyện tranh nào mà họ cho rằng có liên quan đến hiểu biết của cô về nhân vật; cô coi Potts là một người rất thông minh, điềm đạm và nhạy cảm. Favreau muốn mối quan hệ giữa Potts và Stark phải gợi ta nhớ đến các tác phẩm hài hước của thập niên 1940, điều làm Paltrow thấy thích thú "theo cách ngây thơ nhưng quyến rũ".[20]

Ngoài ra, Faran Tahir xuất hiện trong vai Raza, thủ lĩnh của nhóm Ten Rings; Paul Bettany lồng tiếng cho J.A.R.V.I.S., hệ thống trí tuệ nhân tạo riêng của Stark; Leslie Bibb thủ vai Christine Everhart, một phóng viên của tạp chí Vanity Fair; trong khi Clark Gregg xuất hiện trong vai Phil Coulson, một đặc vụ S.H.I.E.L.D..[21] Will Lyman là người thuyết minh trong lễ trao giải thưởng mở đầu phim.[22] Đạo diễn Jon Favreau vào vai Happy Hogan, vệ sĩ kiêm lái xe của Stark,[9] còn diễn viên Samuel L. Jackson đóng vai khách mời Nick Fury, giám đốc của S.H.I.E.L.D., trong phân cảnh post-credit.[23] Trước đây khuôn mặt của Jackson từng được sử dụng làm mẫu cho phiên bản Nick Fury ấn hiệu trong Ultimate Marvel.[24] Danh sách những vai khách mời còn lại trong phim gồm: Stan Lee thủ vai chính ông, người bị Stark nhầm lẫn với Hugh Hefner tại một bữa tiệc;[25] Tom Morello, người thể hiện phần nhạc guitar cho bộ phim, vào vai một tên lính khủng bố;[26] và Jim Cramer cũng thủ vai chính ông.[27] Ghostface Killah có một vai khách mời trong phân cảnh Stark ở Dubai, nhưng cảnh quay này đã bị cắt khỏi bản chiếu rạp.[28]